生化危机4

游戏废除系列以往一直采用的第三人称固定镜头或3D转换视角，改为当时电子游戏界中首次出现的第三人称肩后视点，同时使用动作捕捉技术（Mo-Cap）使角色动作更真实。本作也于系列中首次引进金钱买卖系统，可利用在环境内或击败敌人而拾获的金钱向武器商人购买武装和补给品，或是出售物品以换取金钱。主角生命值与可携带物品量可透过使用特殊药草和增加贮藏箱容量而逐渐提高。有别于以往游戏设有存档次数限制，本作容许无限次进度储存。
本作的主要敌人从以往受病毒感染而生的僵尸改为“卡那多”（Ganados，西班牙语中有“家畜”之意），它们由受寄生体Las Plagas感染的人类变成，仍保留智慧与语言能力，且能使用武器和互相合作。
游戏也保留佣兵模式（The Mercenaries）：在游戏地图中于时限内不断杀敌以获得分数。