《全境封锁》的故事取材于暗冬行动和第51号总统指令。游戏中一场在黑色星期五购物季期间借由钞票等媒介散布的疾病,让美国在5日之内崩解瘫痪[5]。玩家扮演的角色隶属于一个名为“国土战略局”(Strategic Homeland Division - SHD,正好与DHS - 美国国土安全部的缩写相反)的组织,简称“The Division”。该组织的目的是要击退威胁,并尽一切手段来“保存剩下的事物”,并逐步逼近幕后黑手。在游戏中玩家将面临来自人工智能(AI)敌人(PVE)和其他玩家(PVP)的挑战。